Lokalanalgetika

Farmakokinetik

Alle lokalanalgetika er salte af svage baser. Efter injektion passerer den fri base gennem membranerne i nervefibrene. Tiden til indtræden af nerveledningsblokaden afhænger af nervemembranens tykkelse, af koncentrationen af lokalanalgetikum på stedet og af dets ioniseringsgrad. En høj lipidopløselighed og lav pK_a indebærer, at anslagstiden bliver kortere. På grund af den kortere diffusionsvej vil små, umyeliniserede nerver, hvortil nogle af de smerteførende og de autonome nerver hører, blokeres hurtigere end større sensoriske fibre, og disse blokeres igen hurtigere end de motoriske fibre.
Varigheden af nerveblokaden afhænger af den hastighed, hvormed stofferne fjernes fra nerven. Denne hastighed afhænger dels af de enkelte stoffers fedtopløselighed og dermed binding til nervecellen, dels af den infiltrerede regions vaskularisering. Virkningsvarigheden kan derfor øges ved at tilsætte en vasokonstriktor, som nedsætter gennemblødningen. Som vasokonstriktor anvendes hyppigst adrenalin. Absorptionshastigheden fra indgiftstedet afhænger af dosis, volumen og regionens vaskularisering/tilsætning af vasokonstriktor. Hastigheden er størst ved intercostal analgesi på grund af det karrige område der, og den er mindst efter subkutan injektion. 

Absorptionshastigheden har betydning for risikoen for toksiske bivirkninger. Der kan således gives højere dosis i områder med lav blodgennemstrømning. Der kendes to kemisk forskellige stofgrupper: stoffer med en esterbinding (fx benzocain) og stoffer med en amidbinding (fx bupivacain, lidocain, mepivacain og prilocain). Estrene spaltes hurtigt af esteraser i blodbanen og i leveren til syre og alkohol. Yderligere kan oxidation finde sted i leveren i begrænset omfang. Alle nedbrydningsprodukter udskilles gennem nyrerne. Omsætningen af amiderne er langsommere, idet der ikke finder nogen nedbrydning sted i blodbanen. De oxideres og deamineres i leveren under medvirken af specifikke enzymer. Stofferne konjugeres delvis med glucuronsyre. Både konjugerede og ikke-konjugerede forbindelser udskilles gennem nyrerne. Amiderne bindes til proteinerne i blodet i stor udstrækning. Ændringer i proteinindholdet i blodet har således betydning for totalkoncentrationen af lokalanalgetika. Det er den frie koncentration, der har betydning for toksicitet.
 

Tabel 1: Farmakokinetiske og dynamiskeparametre for amidlokalanalgetika 

Anvendelsesområde

Præparatvalg

Til korte indgreb, som ikke er smertefulde i efterforløbet, kan bruges de korttidsvirkende lokale analgetika, fx lidocain. Til indgreb, som enten er langvarige eller hvor der er mange smerter efter indgrebet, anbefales de langtidsvirkende lokalbedøvelsesmidler bupivacain og ropivacain. Hvis der bruges store doser lokalbedøvelse, anbefales tilsætning af vasokonstriktor, idet absorptionshastigheden og risikoen for systemiske bivirkninger nedsættes. Der er ingen gevinst på varigheden af analgesien ved tilsætning af vasokonstriktor til langtidsvirkende lokalanalgetika.
Det er også en fordel at tilsætte vasokonstriktor, hvis der ønskes nedsat blødning fra operationsfeltet, når operationen foretages med infiltrationsanalgesi.
Vasokonstriktor må ikke benyttes ved lokalbedøvelse af fingre og tæer. 

Graviditet

De fleste lokalanalgetika kan om nødvendigt anvendes. For de fleste midler er der begrænsede eller meget begrænsede epidemiologiske ekspositionsdata. Den systemiske eksposition for alle lokalanalgetika er, bortset fra intravenøs administration, meget begrænset, og en uønsket fosterpåvirkning er mindre sandsynlig. Ved anvendelse i forbindelse med partus er der i sjældne tilfælde rapporteret forbigående påvirkning af fosterets hjertefrekvens. 

Amning

Alle midler kan om nødvendigt anvendes. For langt de fleste midler er den faktuelle datamængde begrænset, men den lave systemiske maternelle eksposition og lav oral biotilgængelighed hos barnet vil medføre, at det ammede barn indtager en meget lille mængde lægemiddel ⁽¹⁷⁹⁸⁾. 

Kontraindikationer

Forsigtighedsregler

For at undgå accidentel intravaskulær injektion skal der tages sædvanlige forholdsregler i form af aspiration før hver injektion. Desuden bør apparatur til kontrolleret respiration være ved hånden, ligesom et antikonvulsivt middel (diazepam, midazolam eller thiopental) skal være let tilgængeligt. Ved større lokalanalgesier etableres intravenøs adgang på forhånd. Injektion direkte i nerven kan medføre nervebeskadigelse.
På grund af risiko for toksisk beskadigelse af det indre øre bør der udvises stor forsigtighed ved anvendelse i øret, hvis der foreligger trommehindeperforation.
Porfyri. Bør undgås under akutte anfald. 

Forgiftning

De generelle forgiftningssymptomer skyldes en universel toksisk virkning på centralnervesystemet og på kredsløbet. Årsagen er hyppigst accidentel intravaskulær injektion, hvor symptomerne indtræder inden for få minutter, eller anvendelse af for stor dosis, specielt i rigt vaskulariseret væv. Symptomerne kan da indtræde inden for 30 min. Symptomer fra kredsløbet optræder normalt senere end symptomer fra centralnervesystemet.
Forgiftning fra CNS kan vise sig ved circumorale paræstesier, svimmelhed, tinnitus, uklarhed, synsforstyrrelser og excitation i form af tremor, konfusion og epileptiforme kramper, efterfulgt af depression af centralnervesystemet med koma og respirationsdepression. Der er for de forskellige lokalanalgetika stort set proportionalitet mellem potens og toksicitet, dog synes den kardiale toksicitet af bupivacain at være relativt stor. I lighed med virkningen på nerveledningen virker lokalanalgetika hæmmende på impulsoverledningen i hjertet i tilstrækkelig høj koncentration, hvilket kan udløse hypotension, bradykardi og asystoli.
Behandling: Trendelenburgs leje suppleret med kontrolleret ventilation med ren ilt. Kramper behandles med antikonvulsiva, fx diazepam, midazolam eller thiopental intravenøst. Kredsløbsdepression behandles med sympatomimetika og atropin. Undersøgelser antyder, at indgift af fedt (intralipid) kan reducere den toksiske virkning af bupivacain. 

Kardiovaskulært kan der som følge af intravaskulær injektion af katekolamin optræde palpitationer og oppressionsfornemmelse, bleghed og koldtsvedende hud.
Behandling: Sublingual indgift af glycerylnitrat. 

Referencer